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王红梅和李磊研究组揭开灵长类动物胚胎原肠运动“神秘面纱”

  早期胚胎发育关乎生命本源,一直是生物学研究的热点和难点。哺乳动物胚胎在输卵管中经一系列卵裂和分化形成囊胚。随后,囊胚迁移至子宫进行着床。着床前后,胚胎中部分细胞开始移动、重排和分化,启动原肠运动(Gastrulation),形成内、中、外三个胚层,为胚胎体轴建立和器官发育奠定基础1。早期胚胎发育和原肠运动发生异常往往导致妊娠失败和出生后器官缺陷等重大疾病。英国著名发育生物学家路易斯·沃伯特曾说:“人一生最重要的时刻不是出生、结婚和死亡,而是原肠运动”。

  受限于伦理和研究技术等,灵长类动物胚胎原肠运动的研究非常有限。灵长类着床后胚胎发育对母体的依赖程度仍不清楚。2019年10月31日,Science杂志以“Research article”形式在线发表的一项体外重现非人灵长类动物胚胎原肠发生的工作,为研究灵长类动物早期胚胎发育过程建立了重要的研究基础。这项研究是优德w88官网和中国科学院干细胞与再生医学创新研究院王红梅课题组和李磊课题组与中国科学院昆明动物研究所郑萍课题组共同合作的研究工作:“In vitro culture of cynomolgus monkey embryos beyond early gastrulation”。该研究中,作者借助该团队深耕多年建立的非人灵长类动物胚胎体外培养系统,将食蟹猴囊胚体外培养至原肠运动出现,并进一步发育至受精后20天。本研究从形态学、标记分子染色和单细胞转录组等多个角度提供了充分的证据,证明体外发育的食蟹猴胚胎高度重现体内胚胎发育,包括原肠运动在内的多个重要事件;第一次提供了灵长类动物早期胚胎发育过程中羊膜细胞的基因表达特征,并重新定义了多种灵长类动物早期胚胎细胞类型。

  原肠运动作为胚胎发育最重要事件之一,是一个古老而神秘的研究领域。早期的发育生物学家们对原肠运动的阐述各不相同,直到上世纪五六十年代,原肠运动才有了较为统一的定义,即“细胞经有序的迁移后分化形成三个胚层”。模式动物的应用对于人类认识原肠运动发挥了不可替代的重要作用。发育生物学家最初以结构简单的低等无脊椎动物,如海绵、水母、海胆、线虫和果蝇等研究原肠运动,揭示了该过程中细胞运动、细胞极化、细胞连接和细胞间通讯等基本细胞生物学事件2;继而采用高等脊椎动物,如鱼类(斑马鱼)、两栖类(非洲爪蟾)和哺乳类(小鼠)等为模型探索原肠运动,原肠运动发生机制的神秘面纱被逐渐揭开3。然而,上述模式动物与人类存在很大差异,即使同为哺乳动物的啮齿类,其早期胚胎也与灵长类动物存在显著不同,比如小鼠胚胎着床后上胚层形成杯状结构4,而灵长类动物胚胎则形成双层胚盘状结构5。因此,很难将小鼠有关原肠运动的研究结果直接推演到人类等灵长类动物。最近,科学家尝试将人类胚胎体外培养至受精后14天,受到广泛关注6-7。本研究以与人遗传与进化较为接近的食蟹猴作为模式动物,避免了人类胚胎培养14天的伦理限制,首次证明灵长类动物胚胎可以在没有母体支撑的情况下体外发育至原肠运动,并重现了灵长类动物早期胚胎发育的几个关键事件。本研究对探索灵长类动物早期胚胎发育和原肠运动开辟了崭新研究平台,为人类早期胚胎发育异常等重大疾病的临床药物研发和再生医学的发展提供了潜在的新工具,为人类深入认识胚胎发育机制和体外孕育生命(非人)探索提供了重要数据。

  该研究由优德w88官网、中国科学院昆明动物研究所和中国科学院干细胞与再生医学创新研究院合作完成。优德w88官网和昆明动物所联合培养博士生马怀孝(现为昆明动物研究所助理研究员)、优德w88官网和中国科学院干细胞与再生医学创新研究院博士生翟晶磊、助理研究员万海峰和博士后蒋祥祥为该论文的共同第一作者。优德w88官网和中国科学院干细胞与再生医学创新研究院王红梅研究员、李磊研究员和中国科学院昆明动物研究所郑萍研究员为该论文的共同通讯作者。这项工作得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划和国家基金委等项目的支持。相关工作于11月2日召开“科研成果新闻发布会”,并在中央电视台8、新华网9、人民日报10、科学网11、光明日报12、健康报13等媒体转载和报道。

1.P. P. L. Tam, D. A. F. Loebel, Gene function in mouse embryogenesis: get set for gastrulation. Nat Rev Genet 8, 368 (May, 2007).
2.M. Rauzi, U. Kezic et al., Embryo-scale tissue mechanics during Drosophila gastrulation movements. Nat Commun 6, 8677 (Oct 26, 2015)
3.G. Peng et al., Molecular architecture of lineage allocation and tissue organization in early mouse embryo. Nature, (Aug 7, 2019).
4.E. J. Jenkinson, I. B. Wilson, In vitro support system for the study of blastocyst differentiation in the mouse. Nature 228, 776 (Nov 21, 1970).
5.G. M. Yan et al., Genome sequencing and comparison of two nonhuman primate animal models, the cynomolgus and Chinese rhesus macaques. Nat Biotechnol 29, 1019 (Nov, 2011).
6.A. Deglincerti et al., Self-organization of the in vitro attached human embryo. Nature 533, 251 (May 12, 2016).
7.F. Zhou, R. Wang, et al., Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation. Nature 572, 660 (Aug, 2019).
8.http://tv.cctv.com/2019/11/04/VIDEv4DtXbyLjigCkIOpBkZR191104.shtml
9.http://www.xinhuanet.com//2019-11/04/c_1125191479.htm
10.https://wap.peopleapp.com/article/4763071/4648975?from=groupmessage&isappinstalled=0
11.http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/11/432234.shtm
12.https://gmrb.cloud.gmw.cn/gmrb/html/2019-11/03/content_45779.htm
13.http://szb.jkb.com.cn/jkbpaper/html/2019-11/06/content_261669.htm

图1. 食蟹猴胚胎在体外培养至20天。(A) 体外培养第13-14天和第19天的食蟹猴胚胎分别用细胞谱系标记抗体OCT4(绿色)和 GATA6(红色)进行染色。(B) 培养20天的胚胎用苏木精和伊红 (H&E)进行染色。收集不同时期的胚胎进行单细胞测序,并解析不同细胞谱系的发育轨迹。

图2. 相关工作于11月2日召开“科研成果新闻发布会”

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